datum objavljivanja: 16/08/2020
Tromboza je patološki proces koji se odvija u krvnom sudu čiji kontinuitet nije oštećen.
Tromboza dubokih vena najčešće nastaje u venama potkolenice.
D-dimer je test izbora u hitnoj dijagnostici tromboza dubokih vena i plućne embolije.
Tromboza dubokih vena najčešće nastaje u venama potkolenice.
D-dimer je test izbora u hitnoj dijagnostici tromboza dubokih vena i plućne embolije.
Hemostaza je fiziološki mehanizam kojim se organizam štiti od gubitka krvi pri oštećenju
krvnih sudova. Gotovo odmah po povredi, traumatizovan krvni sud se kontrahuje, a trombociti
(krvne pločice) aktivacijom i agregacijom formiraju čep kojim se krvarenje smanjuje ili trenutno
zaustavlja. Simultano sa ovim, povreda kao okidač pokreće lanac reakcija konverzije koje
inaktivne oblike faktora koagulacije prevode u aktivne, što čini tzv. koagulacionu kaskadu
hemostaze. Hemostatski tromb koji se formira po vazokonstrikciji povređenog krvnog suda ne
ometa cirkulaciju krvi i omogućava snabdevanje tkiva u području koje povređeni krvni sud
vaskulizuje. Postojanje ravnoteže između endotela oštećenog krvnog suda, trombocita,
koagulacionih i fibrinolitičkih faktora, ograničava rast hemostatskog tromba, održava krvni sud
prohodnim, a kada endotel krvnog suda zaceli fibrinolitički sistem razgrađuje tromb. Regulacija
molekulskih i ćelijskih puteva sistema hemostaze određuje jedan od tri moguća ishoda, a to su:
kontrolisana hemostaza, krvarenje ili tromboza.
Tromboza je patološki proces koji se odvija u krvnom sudu čiji kontinuitet nije oštećen, pri čemu dolazi do intravaskularnog zgrušavanja krvi u odsustvu krvarenja. Tromb je polučvrsta masa formirana od komponenata krvi u srcu ili u krvnim sudovima, koja može da prouzrokuje lokalni ili regionalni prekid protoka krvi. Tromb se može formirati u venskoj ili arterijskoj cirkulaciji, na osnovu čega se razlikuju dve osnovne grupe bolesti: venski tromboembolizam i arterijska okluzivna bolest sa aterosklerozom. Venska tromboza se najčešće lokalizuje u dubokim venama donjih ekstremiteta. Tromboza dubokih vena (TDV) predstavlja veliki zdravstveni problem sa mogućim različitim ishodom: u neposrednom toku TDV se može komplikovati plućnom embolizacijom (PE) i fatalnim ishodom, a u udaljenom toku razvojem plućne hipertenzije i posttrombotskog venskog zastoja sa nastankom venskih ulkusa. Rekurentna TDV se javlja kod približno trećine bolesnika sa ranijom trombozom.
Tromboza je patološki proces koji se odvija u krvnom sudu čiji kontinuitet nije oštećen, pri čemu dolazi do intravaskularnog zgrušavanja krvi u odsustvu krvarenja. Tromb je polučvrsta masa formirana od komponenata krvi u srcu ili u krvnim sudovima, koja može da prouzrokuje lokalni ili regionalni prekid protoka krvi. Tromb se može formirati u venskoj ili arterijskoj cirkulaciji, na osnovu čega se razlikuju dve osnovne grupe bolesti: venski tromboembolizam i arterijska okluzivna bolest sa aterosklerozom. Venska tromboza se najčešće lokalizuje u dubokim venama donjih ekstremiteta. Tromboza dubokih vena (TDV) predstavlja veliki zdravstveni problem sa mogućim različitim ishodom: u neposrednom toku TDV se može komplikovati plućnom embolizacijom (PE) i fatalnim ishodom, a u udaljenom toku razvojem plućne hipertenzije i posttrombotskog venskog zastoja sa nastankom venskih ulkusa. Rekurentna TDV se javlja kod približno trećine bolesnika sa ranijom trombozom.
Kod nas je nažalost odomaćen pogrešan termin “duboka venska tromboza”, što je
pogrešan prevod engleskog izraza “deep venous thrombosis”. Ispravno je koristiti termin
tromboza dubokih vena, jer se radi o patološkom procesu koji zahvata vene koje se nalaze duboko
u tkivima esktremiteta tzv. duboke vene. Sa druge strane, površinski tromboflebitis je tromboza
površinskih vena praćena zapaljenjem svih slojeva venskog zida i okolnog tkiva.
→ Faktori rizika u nastanku TDV su brojni: životno doba, pol, rasa, profesija (statičko, pasivno
opterećenje, stajanje), duža putovanja, hirurške intervencije, imobilizacija, srčana oboljenja,
gojaznost, malignitet, kao i urođena sklonost (genetska predispozicija). Najsnažniji faktor rizika
za nastanak venske tromboze je starija životna dob, zbog smanjene pokretljivosti i porasta
incidence bolesti. Zastupljenost venske tromboze u muškoj i ženskoj populaciji je približno
jednaka, sa slabom prevagom žena u mlađem životnom dobu, što je povezano sa rizicima koji sa
sobom nose upotreba oralnih kontraceptiva i estrogenske terapije, trudnoća i period nakon
porođaja (puerperijum).
→ Nastanak tromboze se skoro nikada ne može objasniti dejstvom samo jednog etiološkog agensa,
nego je obično potreban učinak različitih etioloških faktora uz sadejstvo faktora rizika. Bez
obzira na veliki broj činilaca koji mogu dovesti do nastanka TDV, opšte je prihvaćeno da je
intravaskularna tromboza uslovljena istovremenim dejstvom barem dva činioca tzv.
Virchow (Virhovljeve) trijade, koju čine: lezija endotela, venski zastoj, povećana viskoznost
i hiperkoagulabilnost krvi.
Etiološki činioci TDV - Virhovljeva trijada
• Oštećenje zida (lezija endotela) krvnog suda – ćelije zdravog endotela krvnih sudova ne aktiviraju koagulaciju, niti stimulišu aktivaciju i agregaciju trombocita (endotel je netrombogena površina). Oštećenja zida krvnog suda mogu nastati dejstvom različitih činilaca: bakterijskim endotoksinima; hipoksijom i anoksijom; povišenim nivoom ugljen-monoksida (kod pušača); mehaničkim oštećenjem krvnog suda, čime se pospešuje agregacija trombocita i lokalno nakupljanje fibrina, što pokreće proces tromboze.
• Venostaza (zastoj protoka krvi u venama) – venska staza ne može samostalno da uzrokuje razvoj TDV, nego tromboza nastaje samo ako deluju i drugi etiološki činioci. Venski zastoj se javlja kod brojnih patoloških stanja, kao što su imobilizacija, plegija, intraoperativno i postoperativno mirovanje. Staza omogućava aktivnim faktorima koagulacije da se lokalno akumuliraju i smanjuje njihovu izloženost prirodnim antikoagulansima.
• Pojačana viskoznost i hiperkoagulabilnost krvi – poznato je da dva osnovna fiziološka mehanizma sprečavaju intravaskularnu koagulaciju, a to su kretanje krvi i mehaničko uklanjanje faktora koagulacije iz krvotoka, kao i biohemijski agensi (fibrinoliza, antitrombin i inhibitori drugih faktora koagulacije). Povećanje koagulabilnosti i viskoznosti krvi je prouzrokovano lokalnim i sistemskim činiocima (hiperkoagulopatije, trudnoća, primena oralnih kontraceptiva), pri čemu postoji porast VII, VIII, IX i X faktora koagulacije.
U svakom slučaju, inicijalna tromboza obično nastaje u sinusima venskih zalistaka (valvula) gde postoji turbulentno kretanje krvi i hipoksemični poremećaji endotela.
• Oštećenje zida (lezija endotela) krvnog suda – ćelije zdravog endotela krvnih sudova ne aktiviraju koagulaciju, niti stimulišu aktivaciju i agregaciju trombocita (endotel je netrombogena površina). Oštećenja zida krvnog suda mogu nastati dejstvom različitih činilaca: bakterijskim endotoksinima; hipoksijom i anoksijom; povišenim nivoom ugljen-monoksida (kod pušača); mehaničkim oštećenjem krvnog suda, čime se pospešuje agregacija trombocita i lokalno nakupljanje fibrina, što pokreće proces tromboze.
• Venostaza (zastoj protoka krvi u venama) – venska staza ne može samostalno da uzrokuje razvoj TDV, nego tromboza nastaje samo ako deluju i drugi etiološki činioci. Venski zastoj se javlja kod brojnih patoloških stanja, kao što su imobilizacija, plegija, intraoperativno i postoperativno mirovanje. Staza omogućava aktivnim faktorima koagulacije da se lokalno akumuliraju i smanjuje njihovu izloženost prirodnim antikoagulansima.
• Pojačana viskoznost i hiperkoagulabilnost krvi – poznato je da dva osnovna fiziološka mehanizma sprečavaju intravaskularnu koagulaciju, a to su kretanje krvi i mehaničko uklanjanje faktora koagulacije iz krvotoka, kao i biohemijski agensi (fibrinoliza, antitrombin i inhibitori drugih faktora koagulacije). Povećanje koagulabilnosti i viskoznosti krvi je prouzrokovano lokalnim i sistemskim činiocima (hiperkoagulopatije, trudnoća, primena oralnih kontraceptiva), pri čemu postoji porast VII, VIII, IX i X faktora koagulacije.
U svakom slučaju, inicijalna tromboza obično nastaje u sinusima venskih zalistaka (valvula) gde postoji turbulentno kretanje krvi i hipoksemični poremećaji endotela.
Mehanizam nastanka tromboze u stvari predstavlja dobro poznati konvencionalni mehanizam
koagulacije krvi. Taj kaskadni proces se sastoji od unutrašnjeg i spoljašnjeg puta koagulacije, koji
dovode do aktiviranja X faktora koagulacije odgovornog za prevođenje inaktivnog protrombina u
aktivni trombin, a on dalje uslovljava cepanje fibrinogena, stvaranje fibrinskih niti i nastanak
fibrinskog ugruška, koji ojačava inicijalno formiran trombocitni čep. U fiziološkim uslovima
formiranje fibrinskog ugruška sprečava gubitak krvi pri oštećenju krvnog suda. Nakon toga,
fibrinolitički sistem razlaže krvni ugrušak, čime se omogućava ponovno uspostavljanje normalnog
protoka krvi posle zarastanja rane. Međutim, iz različitih patoloških uzroka prekomerno i
nekontrolisano formiranje fibrina može voditi formiranju intravenskih ugrušaka, tromba u životno
ugroženim stanjima kao što su: TDV, PE, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK).
Kod značajnog broja osoba koje dožive TDV ona se javlja asimptomatski ili se simptomi
razvijaju sporo, tako da se vreme početka samog događaja ponekad ne može precizno odrediti.
Veličina i lokalizacija tromba u najvećoj meri definišu kliničku sliku. Najučestaliji simptomi i
znaci kod TDV su: bol, otok, osećaj težine i “mravinjanja“, napetost i slaba plavo-crvena
prebojenost kože. Međutim, lokalizacija bola nije u vezi sa mestom nastanka tromba, niti intenzitet
bola zavisi od veličine i proširenosti tromboze. U slučaju razvoja tromboembolijskih komplikacija
javlja se iznenadno otežano disanje (dispneja), gubitak svesti (sinkopa), a moguća je i pojava
centralnog bola u grudnom košu. Posledice stvorenog tromba u potkolenim venama mogu biti
širenje i zahvatanje proksimalnih (ilijako-femoralnih) segmenata sa nastankom hroničnih
komplikacija (posttrombotski sindrom, venski ulkusi).
Metoda izbora racionalnog dijagnostičkog pristupa u proveri klinički i laboratorijski postavljene sumnje na postojanje TDV jeste venska kompresivna Doppler ultrasonografija (Duplex scan), koja predstavlja kombinaciju prikaza lumena krvnog suda sa kompresijom vena. Rendgenološki način prikazivanja venskih sudova, flebografija (venografija) predstavlja najegzaktniji dijagnostički postupak tzv. “zlatni standard“, ali može biti praćena štetnim posledicama i komplikacijama. Savremeni dijagnostički pristup TDV podrazumeva i izračunavanje skale pretest verovatnoće, kako bi selekcija pacijenata bila još bolja. Primenom Wells-ovih kriterijuma koji uključuju kliničku sliku i faktore rizika za nastanak tromboze moguće je izračunati pretest verovatnoću za pacijente sa suspektnom TDV. Brojna istraživanja daju poseban medicinski značaj otkrivanju bolesnika sa umerenim i visokim rizikom za razvoj TDV i PE, sprovođenju adekvatne dijagnostičke metodologije, efikasne profilakse i terapije. Na osnovu dosadašnjih saznanja, idealna strategija u dijagnostičkom pristupu pri sumnji na postojanje TDV obuhvata kombinaciju procene pretest verovatnoće, određivanje koncentracije D-dimera u plazmi i primenu ultrazvučnog imaging testiranja.
Metoda izbora racionalnog dijagnostičkog pristupa u proveri klinički i laboratorijski postavljene sumnje na postojanje TDV jeste venska kompresivna Doppler ultrasonografija (Duplex scan), koja predstavlja kombinaciju prikaza lumena krvnog suda sa kompresijom vena. Rendgenološki način prikazivanja venskih sudova, flebografija (venografija) predstavlja najegzaktniji dijagnostički postupak tzv. “zlatni standard“, ali može biti praćena štetnim posledicama i komplikacijama. Savremeni dijagnostički pristup TDV podrazumeva i izračunavanje skale pretest verovatnoće, kako bi selekcija pacijenata bila još bolja. Primenom Wells-ovih kriterijuma koji uključuju kliničku sliku i faktore rizika za nastanak tromboze moguće je izračunati pretest verovatnoću za pacijente sa suspektnom TDV. Brojna istraživanja daju poseban medicinski značaj otkrivanju bolesnika sa umerenim i visokim rizikom za razvoj TDV i PE, sprovođenju adekvatne dijagnostičke metodologije, efikasne profilakse i terapije. Na osnovu dosadašnjih saznanja, idealna strategija u dijagnostičkom pristupu pri sumnji na postojanje TDV obuhvata kombinaciju procene pretest verovatnoće, određivanje koncentracije D-dimera u plazmi i primenu ultrazvučnog imaging testiranja.
Za razliku od arterijske tromboze koja nastaje kao rezultat dugotrajnog i progresivnog aterosklerotskog procesa, razvoj venskog tromba je relativno iznenadan.Venski trombi se sastoje pretežno od fibrina sa relativno malo trombocita. Pošto proteolitički enzim plazmin unutar tromba lizira fibrinske niti, heterogena smeša “ukrštenih” fibrin degradacionih proizvoda (cross-linked fibrin degradation products, CL-FbDP) se oslobađa u krvotok. Koncentracija ovih fragmenata reflektuje status sistema hemostaze i indikuje nedavne događaje tromboze, ali i sledstvene lize tromba. Veliki broj CL-FbDP je istraživan, a najmanji plazmin rezistentan molekul među njima je nazvan D-dimer. Prema strogoj definiciji, D-dimer je fibrinski fragment sačinjen od dva D domena povezana gama lancem. Međutim, naziv D-dimer se često koristi da u kliničkom smislu označi familiju CL-FbDP sa epitopima koje prepoznaju D-dimer specifična monoklonska antitela. Danas je D-dimer postao test izbora u hitnoj dijagnostici pacijenata sa sumnjom na TDV i PE.
D-dimer ima visoku negativnu prediktivnu vrednost i pokazao se kao koristan skrining test prve linije, ali samo u slučaju isključivanja TDV kod pacijenata sa niskom ili umerenom pretest verovatnoćom. Pri tumačenju dobijenih rezultata, mora se imati na umu da je D-dimer marker hiperkoagulabilnosti, ali nije specifičan za trombozu. Povećane vrednosti D-dimera očekivane su u svim zapaljenskim (inflamatornim) procesima sa ekstravaskularnim depozitima fibrina, kao što su DIK, malignitet, sepsa, preeklampsija itd. Njegov nivo se fiziološki povećava tokom starenja i trudnoće.
Posle trombotičkog događaja dolazi do brzog porasta koncentracije D-dimera kod pacijenata sa TDV, PE ili DIK. Testovi osetljivi na ove promene su moćno sredstvo u postavljanju dijagnoze ovih poremećaja, ali naravno uz informacije o stanju pacijenta budući da su mnoga klinička stanja praćena povišenim vrednostima D-dimera. U dijagnostičkom pristupu suspektne tromboembolije ova mogućnost se može koristiti kako bi se pacijenti poštedeli invazivnih testova i nepotrebne antikoagulantne terapije.
Povišen nivo D-dimera ima malu pozitivnu prediktivnu vrednost, odnosno izvođenjem ovog
testa se ne može sa sigurnošću postaviti dijagnoza tromboze, ali zato odsustvo povišenih
vrednosti isključuje trombozu.
Pri interpretaciji rezultata potrebno je imati u vidu da koncentracija D-dimera u plazmi zavisi od brojnih parametara kao što su:
• Veličina ugruška - što je ugrušak veći očekuju se viši nivoi cirkulišućih fibrin degradacionih derivata, npr. liza malih tromba kakvi su prisutni u intrakoronarnim arterijama uzrokuje minimalno povećanje koncentracije D-dimera u cirkulaciji.
• Fibrinolitički potencijal - fibrinoliza je visoko regulisan proces u dinamičkom balansu sa hemostazom. Ako bilo koja komponenta fibrinolitičkog sistema bude izmenjena, stepen fibrinolize a time i koncentracija D-dimera će biti izmenjena.
• Proteklo vreme od trombotičkog događaja - poluvreme života D-dimera kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 4-6h. Klinička iskustva pokazuju da pacijenti koji su imali simptome duže od deset dana verovatno imaju fibrinolitički inaktivne trombe. Pacijenti sa anatomski stabilnim trombom ne moraju imati detektabilno uvećanje koncentracije D-dimera.
• Uticaj antikoagulantne terapije - proporcionalno svom terapijskom učinku heparin i oralni antikoagulantni lekovi snižavaju koncentraciju D-dimera, jer oni sprečavaju formiranje fibrina.
• Alternativni fibrin depoziti - fibrin može biti prisutan i u aterosklerotičnim lezijama, ekstravaskularnim depozitima fibrina, čak neki tumori mogu biti inkapsulirani u fibrinski omotač. Sve ovo može maskirati ciljano merenje D-dimera.
• Tip testa - antitela koja se koriste u različitim komercijalnim testovima imaju različitu specifičnost za fibrinogen, fibrin i njihove derivate. Za tumačenje rezultata mora se koristiti preporučena granična (cut off) vrednost za svaki test ponaosob.
Talija Lab - Ustanička 170, 11000 Beograd, +381 60 334 98 86, www.talijalab.com