Trombofilije

datum objavljivanja: 16/08/2020

Trombofilija je poremećaj zgrušavanja krvi koji povećava rizik za nastanak tromboza. Razlikuju se urođene (nasledne) i stečene trombofilije. Za dijagnostiku trombofilija neophodno je sprovesti grupu laboratorijskih testova.
Trombofilija je sklonost ka nastanku tromboze, koja je uzrokovana urođenim (genetički određenim) i/ili stečenim predisponirajućim faktorima. Iako se pojam trombofilija primarno odnosi na poremećaje hemostaze koji povećavaju sklonost ka nastanku krvnog ugruška (tromba), ovaj medicinski termin prema novijim definicijama obuhvata i stanja koja nisu direktno povezana sa hemostatskim sistemom kao što je npr. hiperhomocisteinemija, koja uključuje poremećaje odgovarajućih metaboličkih puteva zbog vitaminskog i/ili enzimskog nedostatka.
Hemostaza je fiziološki mehanizam kojim se organizam štiti od gubitka krvi pri oštećenju krvnih sudova. Glavne komponente hemostaznog sistema su: endotel krvnih sudova, trombociti, proteini koagulacione kaskade, kao i inhibitori koagulacije i sistem fibrinolize. Normalno funkcionisanje sistema hemostaze odlikuje dinamična ravnoteža između prokoagulantnih i antikoagulantnih faktora hemostaze, zahvaljujući kojoj se prevenira kako krvarenje iz povređenih krvnih sudova, tako i razvoj spontane tromboze.

Tromboza je patološki proces koji se odvija u krvnom sudu čiji kontinuitet nije oštećen, pri čemu dolazi do intravaskularnog zgrušavanja krvi u odsustvu krvarenja. Tromb je polučvrsta masa formirana od komponenata krvi, koja se može formirati u venskoj ili arterijskoj cirkulaciji, na osnovu čega se razlikuju dve osnovne grupe bolesti: venski tromboembolizam i arterijska okluzivna bolest sa aterosklerozom. U više od 90% trombotičkih epizoda ovi poremećaji se klinički manifestuju kroz trombozu dubokih vena donjih ekstremiteta sa ili bez plućne embolije. Tromboze su multifaktorijalno oboljenje koje nastaje usled interakcije većeg broja stečenih i naslednih faktora rizika. Najčešći stečeni faktori za arterijske tromboze su: pušenje, šećerna bolest, gojaznost i hiperholesterolemija, a u slučaju venskih tromboza: hirurške intervencije, traume, imobilizacija, maligniteti, trudnoća i period nakon porođaja (puerperijum).
Protrombotička (hiperkoagulabilna) stanja predstavljaju patološka stanja organizma koja povećavaju sklonost nastanka tromboze. Učestalost pojedinih protrombotičkih rizičnih faktora se dosta razlikuje u odnosu na etničku i regionalnu pripadnost, starost, pol. Najsnažniji faktor rizika za nastanak venske tromboze je starija životna dob, zbog smanjene pokretljivosti i porasta incidence bolesti. Zastupljenost venske tromboze u muškoj i ženskoj populaciji je približno jednaka, sa slabom prevagom žena u mlađem životnom dobu, što je povezano sa rizicima koji sa sobom nose upotreba oralnih kontraceptiva i estrogenske terapije, trudnoća i puerperijum.

Trombofilija u najširem smislu obuhvata sva nasledna i stečena klinička stanja povišene sklonosti ka nastanku tromboze, na osnovu čega se razlikuju urođene (nasledne) i stečene trombofilije. Najčešći nasledni faktori predispozicije za stvaranje krvnih ugrušaka su genetičke promene, mutacije faktora koagulacije. Opisan je veći broj mutacija koje povećavaju rizik za nastanak tromboza, a najučestalija mutacija se odnosi na faktor V (Leiden) koja je prisutna kod 5- 7% pripadnika bele rase. Ostale nasledne trombofilije uključuju nedostatak antitrombina, proteina C, proteina S. Tromboza udružena sa urođenom trombofilijom se obično otkriva pre 40. godine, često se ponavlja (rekurentne tromboze) i komplikuje embolijama. Sa druge strane, najčešći uzroci stečene trombofilije su: antifosfolipidni sindrom (AFS), sistemski eritemski lupus (SLE), hiperhomocisteinemija uslovljena nedostatkom vitamina B12 i drugim negenetskim uzrocima, hiperlipidemija, maligne i mijeloproliferativne bolesti, talasemija, bolesti jetre, nefrotski sindrom.

Dijagnoza se postavlja kombinacijom podataka porodične anamneze, kliničkog pregleda i laboratorijskih testova. Kriterijum za laboratorijsku dijagnostiku trombofilije trebao bi biti prvi neobjašnjeni trombotički događaj, a ukoliko se utvrdi nasledni poremećaj ispitivanja bi trebalo proširiti na prvo koleno u porodici. Protrombotičke rizične faktore treba utvrditi do šest meseci nakon trombotičkog događaja, ali najmanje dve nedelje nakon prestanka primene oralne antikoagulantne terapije (OAT), jer ona može uticati na rezultate nekih laboratorijskih testova. Budući da ne postoji univerzalni test za dijagnostiku trombofilija neophodno je sprovesti grupu testiranja tzv. trombofilija panel. Prvenstveno je potrebno isključiti stečene uzroke trombofilije (AFS, SLE, maligne i mijeloproliferativne bolesti, vaskulitis). Za postavljanje dijagnoze AFS, inače čestog uzroka stečene trombofilije, određuju se tzv. antifosfolipidna antitela: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela, anti-β2-glikoprotein-I antitela.
Prvi korak laboratorijske dijagnostike trombofilija obuhvata određivanje opštih testova koagulacije (hemostaze). Određivanje protrombinskog vremena (PV) služi za procenu aktivnosti faktora koagulacije koji učestvuju u spoljašnjem i zajedničkom putu koagulacije krvi (I, II, V, VII, X). Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test osetljiv na nedostatak aktivnosti svih faktora koagulacije (izuzev VII i XIII), kao i na prisustvo inhibitora koagulacije. Trombinsko vreme (TV) je brzi test koji ukazuje na koncentraciju fibrinogena, prisutnost razgradnih produkata fibrinogena i fibrina ili heparina u plazmi. Fibrinogen je I faktor koagulacije, koji ima ključnu ulogu u procesu zgrušavanja krvi. Budući da je fibrinogen jedna od najvažnijih determinanti viskoznosti krvi od koje zavisi protok kroz mikrocirkulaciju, povišena koncentracija fibrinogena u krvi (hiperfibrinogenemija) može učiniti krv viskoznom, usporiti njen protok kroz krvne sudove, kao i dotok kiseonika i hranljivih materija do ćelija.
Aktivan sistem koagulacije mora da bude dobro kontrolisan i primeren potrebama, što se ostvaruje pod dejstvom inhibitora koagulacije. Utvrđivanje rizičnih faktora nasledne trombofilije se sprovodi upotrebom specifičnih testova koji uključuju određivanje prirodnih antikoagulansa antitrombina III (ATIII), proteina C (PC), proteina S (PS), kao i rezistencije na aktivisani protein C (APCR) i koncentracije homocisteina.
→ Antitrombin III (AT-III) je važan regulator hemostaznog sistema sa višestrukim inhibicijskim delovanjem, posebno trombina. Deficijencija AT-III je praćena trombozom, a antikoagulantno dejstvo heparina izostaje kod ovih osoba pošto je heparin samo indirektni inhibitor koagulacije koji svoje dejstvo u organizmu ispoljava upravo preko AT-III. Snižene aktivnosti AT-III ukazuju na povećen rizik za razvoj tromboembolijske bolesti, prekomernu aktivnost prokoagulantnih faktora u potrošnim koagulopatijama (diseminovana intravaskularna koagulacija, DIK), bolesti jetre sa poremećenom sintetskom funkcijom budući da se AT-III kao i većina proteina u organizmu sintetiše u jetri.

→ Protein C (PC) je vitamin K zavisni inhibitor koagulacije koji se sintetiše u jetri i ima važnu ulogu u regulaciji stvaranja trombina. Aktivira ga kompleks trombin-trombomodulin uz PS kao kofaktor. Aktivacijom PC, trombin zapravo koči vlastitu produkciju. Naime, u kompleksu sa trombomodulinom trombin gubi svoju prokoagulantnu i dobija antikoagulantnu funkciju. U svom aktivnom obliku PC deluje antikoagulacijski, inaktivirajući faktore koagulacije V i VIII. Takođe, stimuliše i fibrinolitički sistem. Deficijencija PC se dovodi u vezu sa nastankom tromboza, a može biti nasledna i stečena. Nasledni poremećaji poput mutacije faktora koagulacije V (Leiden) i nasledne APCR, onemogućavaju da aktiviran PC izvrši inhibiciju faktora V i tako spreči nekontrolisano i neželjeno formiranje tromba. Stečena deficijencija PC može nastati tokom primene OAT, deficijencije vitamina K, trudnoće, DIK, oboljenja jetre i određenih infekcija.

→ Protein S (PS) je vitamin K zavisni inhibitor koagulacije, koji deluje kao kofaktor PC i njegovo prisustvo je neophodno tokom aktivacije PC pod dejstvom trombina. Sintetiše se u ćelijama jetre i endotelnim ćelijama krvnih sudova. PS je prisutan u cirkulaciji u dve forme: oko 60% je vezano za komponentu komplementa C4b, dok je preostalih 40% u slobodnoj formi koja zapravo ispoljava funkciju kofaktora PC. Ovaj podatak je bitan kod određivanja PS, kako bi se procenio slobodan i ukupan nivo. Deficijencija PS se dovodi u vezu sa nastankom tromboza, a može biti nasledna i stečena. Nasleđuje se autozomno dominantno, izaziva identičan sindrom kao i deficijencija PC, koji se ispoljava rekurentnim venskim trombozama i plućnom embolijom. Međutim, korelacija između težine nedostatka PC ili PS i rizika za razvoj tromboze nije tako precizna kao kod nedostatka AT-III. Stečena deficijencija PS može nastati usled primene OAT, deficijencije vitamina K, tokom trudnoće, oboljenja jetre, određenih infekcija.

→ Rezistencija na aktivisani protein C (APCR) je povezana sa povećanim rizikom za razvoj tromboza, koje su čak deset puta učestalije kod osoba sa APCR nego u bilo kom drugom poremećaju. U 95% rezistencija nastaje zbog tačkaste mutacije gena odgovornog za sintezu faktora koagulacije V usled čega se smanjuje antikoagulacijska aktivnost PC zbog usporenog inaktiviranja faktora V. Opisana su i stanja stečene APCR, npr. trudnoća i primena oralnih kontraceptiva. Određivanje APCR se ne može koristiti za utvrđivanje mutacije, već kao skrining test.

→ Homocistein je jedan od metaboličkih produkata esencijalne aminokiseline metionina. Određivanje koncentracije homocisteina u krvi se primenjuje u praćenju rizika za nastanak ateroskleroze i tromboze koronarnih, moždanih i perifernih krvnih sudova. Za nastanak blage hiperhomocisteinemije najčešće su odgovorni nedostatak folne kiseline i vitamina B12, zbog čega se uključuje i određivanje vitaminskog statusa. U slučaju vitaminskog deficita, koncentracija homocisteina se može korigovati do normalnih vrednosti uvođenjem terapije vitaminom B12 i folnom kiselinom. Međutim, povišene vrednosti homocisteina i normalne vrednosti vitamina upućuju na nasledni poremećaj vezan za metabolizam homocisteina, genetički poremećaj u sintezi pre svega enzima metilentetrahidrofolat reduktaze.
Dijagnostikovanje trombofilija uključuje i genetička testiranja kako bi se utvrdilo eventualno postojanje genskih polimorfizama za faktore koagulacije (FV Leiden R506Q, FII 20210A), njihove inhibitore (PAI 4G/5G) ili enzim uključen u metabolizam homocisteina (MTHFR C677T i A1298C).
→ FaktorV deluje kao kofaktor koji u procesu zgrušavanja krvi omogućava aktivaciju trombina. Da ne bi došlo do prekomernog zgrušavanja, prirodni antikoagulans PC razgrađuje faktor V na tačno određenom mestu. U slučaju mutacije FV Leiden, faktor koagulacije V se inaktiviše sporije pod dejstvom PC. To je razlog zašto mutacija faktora V Leiden dovodi do pojave APCR. Ova mutacija predstavlja najčešći urođeni faktor rizika za nastanak venske tromboze, koja se javlja kod 20-50% bolesnika sa venskim trombozama.

→ Protrombin je II faktor koagulacije koji se u koagulacionoj kaskadi proteolitički razlaže pri čemu nastaje trombin. Mutacija gena za FII G20210A je povezana sa povišenom koncentracijom protrombina što direktno povećava rizik za trombozu. Zbirno, FV Leiden mutacija i FII G20210A varijanta su prisutne kod više od dve trećine pacijenata sa trombofilijom.

Među genskim varijantama koje dovode do poremećaja fibrinolitičkog sistema, najveći značaj ima 4G/5G varijanta u promotoru inhibitor plazminogen aktivatora 1 (PAI 1) gena. Mutacija PAI-1 (4G/5G) za posledicu ima povišenu ekspresiju PAI-1 proteina, a samim tim i povećanu inhibiciju fibrinolize, što dovodi do hiperkoagulacije i tromboze.

→ Enzim metilentetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) katalizuje pretvaranje jednog oblika tetrahidrofolata u drugi, a deluje i kao kosupstrat za ponovnu metilaciju homocisteina u metionin. Tačkaste mutacije gena za MTHFR uzrokuju termičku labilnost enzima što posledično smanjuje njegovu aktivnost. Otkriveno je više od 50 mutacija MTHFR gena, pri čemu testiranje na trombofilije uključuje mutacije MTHFR C677T i A1298C, kao dva najčešća polimorfizma MTHFR gena.
Preporuke za testiranje: pozitivna porodična anamneza (članovi porodica osoba sa dokazanom trombofilijom); tromboze u mlađem životnom dobu (<40 godina), pogotovu nakon trivijalnih provokacija; rekurentne tromboze nepoznatog uzroka; tromboze neobičnih lokalizacija; udruženost arterijskih i venskih tromboza; ponavljani spontani pobačaji.
Činjenica da neka osoba ima genetičku predispoziciju ne znači da će doći do tromboze ili sa njom povezanog stanja poput spontanog pobačaja. Osobe koje su homozigotni nosioci mutacije imaju veći rizik za nastanak krvnog ugruška, nego osobe koje su heterozigotni nosioci mutacije. Saznanje o naslednim faktorima rizika pomaže njihovim nosiocima u smislu profilaktičnog lečenja u kasnijim mogućim stanjima povišenog rizika za trombozu (trauma, operacija, duga imobilizacija, trudnoća). Takođe, bitno je naglasiti da je za osobe sa trombofilijom neophodna primena higijensko-dijetetskih mera kao što su prestanak pušenja, korigovanje telesne mase, lečenje hiperholesterolemije ili hiperglikemije, izbegavanje dugotrajnog sedenja npr. poseban oprez je potreban tokom dužih putovanja.
Talija Lab - Ustanička 170, 11000 Beograd, +381 60 334 98 86, www.talijalab.com